Alpha-Ketoglutarat (AKG) hält Zellen im Alter gesund

Unser Körper nutzt und bildet Alpha-Ketoglutarat (AKG) unter anderem zur Energiegewinnung in den Mitochondrien, den „Kraftwerken der Zelle“. Mit steigendem Alter und unter Belastung sinkt die Konzentration an AKG, und die Mitochondrien werden krank und bilden Schadstoffe, die die Zellfunktionen beeinträchtigen. Supplementierung mit AKG kann dem Alterungstrend entgegenwirken und Gewebe revitalisieren. In Tieren verlängert AKG die Lebensdauer, beugt grauen Haaren vor, hemmt Entzündungen und schützt vor DNA-Schäden. In Menschen ist AKG bislang eher für eine Beschleunigung der Wundheilung und seinen Schutz vor Knorpel- und Knochenschwund bekannt. Welches Potential steckt in diesem vielseitigen Molekül?
(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S053155652300075X, https://www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/fulltext/S1043-2760(21)00266-6, https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S156816372030372X, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667160322000266)

Alpha-Ketoglutarat verlängert das Leben und hält im Alter gesund

Mehrere Studien haben gezeigt, wie tägliche Einnahme von Ca-AKG, einer Verbindung von Kalzium und dem körper-eigenen Stoff alpha ketoglutarate, das Leben verlängern kann und den Abbau des Körpers im Alter bremsen kann. Die lebensverlängernde Wirkung von AKG ist in Würmern, Fliegen und Mäusen nachgewiesen worden, und in Menschen gibt es Untersuchungen, die eine Verjüngung des epigenetischen Alters durch Einnahme von AKG nahelegen. Alpha-Ketoglutarat verlängert aber nicht bloß die Lebensdauer, sondern verbessert auch die Gesundheit im hohen Alter.

AKG kann Lebensdauer von Tieren um bis zu 20% verlängern

Die ersten Belege für eine Verlängerung der Lebensdauer durch Supplementierung mit Alpha-Ketoglutarat stammen aus einer Studie an Fadenwürmern (https://www.nature.com/articles/nature13264): auf einem Substrat mit AKG lebten Würmer etwa 50% länger als auf einem Standard-Substrat. Einige Jahre später konnte der Effekt in Fruchtfliegen bestätigt werden, deren Lebensdauern je nach Studie zwischen 8% (https://www.aging-us.com/article/102045/text) und 18% (http://ukrbiochemjournal.org/2018/11/effects-of-alpha-ketoglutarate-on-lifespan-and-functional-aging-of-drosophila-melanogaster-flies.html) verlängert werden konnten. Besonders wichtig ist aber, dass auch in Säugetieren Alpha-Ketoglutarat lebensverlängernde Wirkung zeigt: die Lebensdauer von Mäusen konnte um gut 10% verlängert werden; in manchen Kohorten sogar um bis zu 20% (https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30417-4).

Die Studien an Mäusen haben außerdem beobachtet, dass Tiere bei regelmäßiger Einnahme von AKG bereits rein äußerlich gesünder waren als gleichaltrige Artgenossen ohne Supplementierung: AKG konnte insbesondere Alterungserscheinungen an Fell und Haut hinauszögern, aber auch Körperhaltung, Gangbild, Reflexe und Aussehen der Augen jung halten (https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30417-4). Bei Betrachtung von insgesamt 31 alterungstypischen Krankheitsmerkmalen maßen die ForscherInnen eine Verbesserung um durchschnittlich etwa 40% bei AKG-Supplementierung. Die Verschlechterung dieser Krankheitsmerkmale fand dabei langsamer statt als bei der Kontrollgruppe ohne AKG; sodass besonders de Gesundheit alter Tiere enorm verbessert werden konnte.
Tatsächlich ist der Schutz vor altersbedingter Gebrechlichkeit auch in Fliegen und Würmern berichtet worden: AKG konnte die körperliche Aktivität und Fitness (bspw. gemessen an der Klettergeschwindigkeit) trotz hohen Alters aufrechterhalten (https://www.aging-us.com/article/102045/text, https://www.nature.com/articles/nature13264).

Hilft AKG gegen graue Haare oder Haarausfall?

Zu den prominentesten Effekten von AKG-Supplementierung auf die Gesundheit von Mäusen zählt die Verbesserung des Fells: Mäuse, die Alpha-Ketoglutarat zu sich nahmen, bekamen weniger graue Haare und behielten ihr volles und glattes Haar aus der Jugend bis ins hohe Alter. Am deutlichsten fiel dieser Effekt bei weiblichen Mäusen aus, aber auch Männchen konnten Verbesserungen vorweisen. Diese äußerlich sichtbare Verbesserung der Gesundheit konnten ForscherInnen auch mikroskopisch belegen: die Konzentration der Melanozyten, die für Haarfärbung verantwortlich sind, stieg innerhalb von 6 Monaten AKG-Supplementierung um 50%. (https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30417-4)

Die schützende Wirkung für volles und gesundes Haar konnte von einer anderen Studie an Mäusen bestätigt und ergänzt werden: Bei äußerer Anwendung als Salbe stimulierte Alpha-Ketoglutarat das Haarwachstum stärker als das gängige Medikament Minoxidil (https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30699-0).

AKG-Werte nehmen im Alter ab

Alpha-Ketoglutarat ist kein Wundermittel, sondern ein wesentliches Element gewöhnlicher Stoffwechselprozesse. Leider zeigen aber Untersuchungen, dass die Mengen an AKG im Körper mit steigendem Alter abnehmen. Ebenso können Verletzungen und Entzündungen zu niedrigeren AKG-Leveln führen: in verletztem menschlichem Knorpelgewebe und Zellen mit erhöhten Entzündungswerten ist beispielsweise eine Abnahme der AKG-Konzentration um gut 30% beobachtet worden (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231723000642).

Welche Effekte von AKG sind im Menschen nachgewiesen?

Im Menschen ist bislang noch kein Zusammenhang zwischen AKG-Konzentration oder -Supplementierung und der Lebensdauer untersucht worden. Allerdings hat eine Studie aus dem Jahr 2021 eine verjüngende Wirkung eines AKG-haltigen Supplements auf Marker des Epigenoms berichtet: nach 7 Monaten täglicher Einnahme soll das daran ermittelte Alter um 7-8 Jahre verringert worden sein (https://www.aging-us.com/article/203736/text).

Ansonsten ist insbesondere die Wirkung von AKG auf bestimmte Gewebetypen ist aber besser bekannt: in menschlichen Knorpelzellen konnte AKG das entzündungshemmend wirken (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231723000642) und es kann altersbedingte Osteopenie (Knochschwund) geringfügig bremsen (https://econtent.hogrefe.com/doi/abs/10.1024/0300-9831.77.2.89). Außerdem gibt es zwei Studien, die eine positive Wirkung im Kampf gegen bestimmte Formen von Gehirntumoren sowie Darm- und Hautkrebs nahelegen (https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/00365521.2012.660539, https://www.nature.com/articles/s41419-023-05692-5, https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006291X23009166).

Daneben wurden Verbindungen von AKG mit Aminosäuren wie Ornithin (sogenanntes Ornithin-Ketoglutarat) schon seit den 1990er Jahren erfolgreich zur Beschleunigung von Wundheilungsprozessen erforscht (z.B. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022316623017698, https://doi.org/10.1097/00003246-200006000-00012, https://link.springer.com/article/10.1007/s12603-009-0173-z). Weil allerdings derartige Studien nur selten klar unterscheiden können zwischen der Wirkung von AKG und dem Anteil der Aminosäure Ornithin, fokussieren wir uns im folgenden nur auf Studien, in denen AKG ohne angehängte Aminosäure supplementiert worden ist.

Wie wirkt AKG?

Das körpereigene Molekül Alpha-Ketoglutarat ist für eine Vielzahl von Stoffwechselprozessen und enzymatische Reaktionen von zentraler Bedeutung: Als Teil des Citratzyklus‘ ist AKG am Energiestoffwechsel in den Mitochondrien beteiligt; gleichzeitig aber auch an der Synthese und Verstoffwechslung der Aminosäuren Glutamin und Glutamat sowie am Stickstoffhaushalt. Außerdem AKG ist Substrat für eine breite Klasse an Enzymen, von denen einige für die Reparatur von DNA-Schäden verantwortlich sind und andere Enzyme für die Fettsäureverstoffwechslung relevant sind.

Bedeutung von AKG für unseren Energiehaushalt

Im Citratzyklus ist AKG mit verantwortlich dafür, mit der Energie aus Stoffwechselprodukten der Glykolyse und der Fettsäureoxidation molekulare Elektronenlieferanten aufzuladen, die in der Atmungskette zur Produktion der zellulären Energieträger ATP benötigt werden. Konkret dient AKG als Reduktionsmittel für NAD+, welches durch Aufnahme eines Elektrons NADH bildet. Mit dessen Hilfe wird in der Atmungskette ein Protonengradient aufgebaut, der letztendlich mithilfe des Enzyms ATP-Synthase die Energe zur Produktion von ATP liefert.

Als Zwischenprodukt des Citratzyklus‘ wird AKG ständig neugebildet, solange genügend Acetyl-CoA nachgeliefert wird, welches als Produkt des Kohlenhydratstoffwechsels (d.h. der Glykolyse) und der Fettsäureverbrennung gebildet wird. Daneben kann AKG auch durch Synthese aus der Aminosäure Glutamat synthetisiert werden. Dieser Prozess ist reversibel; d.h. Alpha-Ketoglutarat kann auch in der Synthetisierung von Aminosäuren verbraucht werden, es nimmt daher eine zentrale Position im Aminosäurenhaushalt ein, insbesondere von Glutamat, Glutamin, aber auch von Prolin und Arginin.

AKG hat eine antioxidative Wirkung

Ein wesentliches Merkmal von Alterungsprozessen ist erhöhter oxidativer Stress in Zellen, d.h. das Vorhandensein größerer Mengen an Sauerstoffradikalen, also hoch-reaktiven Molekülen, die eine Vielzahl von Zellkomponenten schädigen können, wie beispielsweise DNA. Ähnlich wie NAD im Citratzyklus zu NADH reduziert wird, kann AKG auch freie Sauerstoffradikale durch Elektronenübertrag neutralisieren und unschädlich machen: AKG ist also ein Antioxidans, das den oxidativen Stress in Mitochondrien verringern kann.

Konkret beobachtet werden konnte die antioxidative Wirkung von Alpha-Ketoglutarat beispielsweise in menschlichen Knorpelzellen, in denen die durch Arthrose beeinträchtigte Zellfunktion durch AKG wiederhergestellt werden konnte (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231723000642). Auch in Ratten, deren oxidativer Stress durch Ethanol-Einfluss erhöht war, konnte AKG-Supplementierung eine antioxidative Wirkung zeigen (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12398154/), und in Mäusen mit Herzdrucküberlastung hat AKG den oxidativen Stress ebenfalls auf Normallevel reduzieren können (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231721002470). Ein direkter Nachweis, dass AKG ein Antioxidans ist, erfolgte unter anderem in Schweinen, in denen der oxidative Stress durch Wasserstoffperoxid (H2O2) erhöht worden ist, aber durch Supplementierung von AKG die Stresslevel wieder auf ein normales Niveau verringert werden konnten (https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jafc.8b04470, https://link.springer.com/article/10.1007/s00217-015-2529-4).

AKG wirkt entzündungshemmend

Ein Übermaß an oxidativem Stress kann in der Ausschüttung von Zytokinen resultieren, also Entzündungsmarkern und Botenstoffen mit zum Teil entzündungsförderlichen Eigenschaften. AKG hat die Konzentration von Entzündungsmarkern wie IL-6 und TNF-α in menschlichen Knorpelzellen sowie in Schweinen, Ratten und Mäusen reduzieren können (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231723000642, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13291 Suppl, https://www.oncotarget.com/article/20555/text/, https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30417-4, https://academic.oup.com/cei/advance-article-abstract/doi/10.1093/cei/uxad086/7232214); in letzteren ist gleichzeitig eine verstärkte Ausschüttung des entzündungshemmenden IL-10 nachgewiesen worden (https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30417-4). Die entzündungshemmende Wirkung von AKG scheint besonders effektiv in seneszenten Zellen einzutreten, also alten und funktionsuntüchtigen Zellen, die normalerweise stark erhöhte Konzentrationen an Entzündungsmarkern aufweisen (https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30417-4).

Wie AKG Mitochondrien jung hält

AKG schützt besonders Mitochondrien vor oxidativem Stress, da es als Zwischenprodukt des Citratzyklus‘ ständig in den Mitochondrien neu gebildet wird. Es konnte beispielsweise an Mäusen beobachtet werden, dass AKG Schäden der mitochondrialen DNA in Gehirnzellen vorbeugt, die ansonsten zu epileptischen Anfällen geführt hätten (https://doi.org/10.1016/S0378-4274(03)00114-0).

AKG stärkt aber auch Mitophagie, also das Erkennen und Beseitigen alter und kaputter Mitochondrien, die ansonsten besonders viele reaktive Oxidantien und Entzüngungsstoffe produzieren würden. Sowohl in menschlichen Knorpelzellen als auch in Mäuseherzen hat AKG zu höherer Aktivität der Gene PINK1 und Parkin geführt, die verantwortlich dafür sind, beschädigte Mitochondrien zu erkennen und für die zelleigene Müllabfuhr zu markieren (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231723000642, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231721002470).

Wie verjüngt AKG unsere DNA?

Zum einen schützt Alpha-Ketoglutarat unsere DNA vor Schäden im Alter, zum anderen regt AKG die Reparatur beschädigter DNA an:

• Durch seine antioxidative Wirkung AKG schützt DNA vor Schäden durch reactive oxygen species (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378427403001140).
• AKG wird von TET-Enzymen benötigt, die Methylgruppen von DNA entfernen und dadurch (potentiell nachteilhafte) Veränderungen des Epigenoms ausbessern (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568163714000634, https://www.nature.com/articles/nature12750, https://www.mdpi.com/2073-4409/11/16/2518).
• AKG-Supplementierung wirkt der Verkürzung von Telomeren entgegen, den „Schutzkappen“ an den Enden der DNA (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13291).

Eine Studie an etwa 60-Jährigen Menschen hat beispielsweise eine Verjüngung des epigenetischen Alters um 7-8 Jahre beobachtet, nachdem die ProbandInnen für 7 Monate jeden Tag AKG eingenommen haben (https://www.aging-us.com/article/203736/text). Das epigenetische Alter ist dabei anhand der Methlyation bestimmter DNA-Abschnitte bestimmt worden, die normalerweise charakteristisch mit steigendem Alter zunimmt (https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(12)00893-3). Während der beobachtete Effekt von AKG-Supplementierung beachtlich war und insbesondere bei biologisch älteren Menschen die größte Verjüngung gemessen wurde, ist das Ergebnis der Studie kritischer einzuschätzen: zum einen gab es keine Kontrollgruppe, die einen Placebo-Effekt hätte ausschließen können (auch wenn die ProbandInnen die erwartete Wirksamkeit von AKG als gering einstuften); zum anderen wurde das epigenetische Alter nur anhand der Methylation von einer Auswahl an DNA-Abschnitten bestimmt, und es ist unklar, ob diese Messgröße ein gutes Maß für die Gesundheit und das biologische Alter ist.

Eine Wirkung von AKG gegen Telomerverkürzung ist hingegen in Eierstöcken von Mäusen beobachtet worden: Telomere sind Abschnitte an den Enden der DNA und verkürzen sich bei jeder gewöhnlichen Zellteilung. Sobald eine Mindestlänge unterschritten wird, kann sich die Zelle kein weiteres Mal teilen; auf diese Weise limitert die Telomerverkürzung die maximale Anzahl an Zellteilungen. Während die Telomere von 14 Monate alten Mäusen normalerweise 40% kürzer sind als die von 2 Monate alten Tieren, konnte eine kontinuierliche Supplementierung mit AKG die Verkürzung auf 25% Unterschied bremsen. Verantwortlich dafür ist möglicherweise eine erhöhte Aktivität des Enzyms Telomerase, das Telomere verlängern kann, jedoch in erwachsenen Zellen fast nie aktiv ist. Supplementierung mit AKG hat in Mäusen die Aktivität der Gene Sirt6, Tert und Terc um 50-150% erhöhen können, wodurch sich die eine gesteigerte Telomerase-Aktivität und ein Abbremsen der Telomerverkürzung erklären ließe (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13291).

Welchen Effekt hat AKG auf Stammzellen?

AKG sorgt dafür, dass pluripotente Stammzellen ihre Funktion beibehalten, sich in unterschiedliche Gewebetypen differenzieren zu können. Verantwortlich dafür ist insbesondere die Stärkung von Mitophagie durch AKG, wodurch die Funktion der Mitochondrien und Energieversorgung der Stammzellen sichergestellt wird (https://www.aging-us.com/article/100976/text, https://www.science.org/doi/10.1126/science.1260384). Daneben dient AKG aber auch als Substrat für Enzyme, die durch Entfernen von Methylgruppen an der DNA Gene aktivieren, welche mit Stammzellenfähigkeiten assoziiert werden (https://www.nature.com/articles/nature13981). Gleichzeitig beschleunigt AKG aber auch die Ausdifferenzierung im Rahmen von Wundheilungsprozessen, beispielsweise bei Knochenbrüchen in Mäusen (https://www.nature.com/articles/s41467-020-19360-1, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413116303138).

AKG verlängert fruchtbare Jahre

Die schützende Wirkung von AKG erstreckt sich auch auf Eizellen, deren Qualität normalerweise von der Adoleszenz bis zur Menopause kontinuierlich abnimmt aufgrund von oxidativem Stress, Schäden der mitochondrialen DNA und Telomerverkürzung (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S053155652300075X). Als Folge sinkenden Eizellenqualität nimmt die Wahrscheinlichkeit für gesunde Nachkommen im hohen Alter ab. In Mäusen konnte eine Supplementierung mit Alpha-Ketoglutarat aber die Zahl an Nachkommen von alten Muttertieren erhöhen und die Sterblichkeit der Neugeborenen um 50% senken, auf den Wert junger Muttertiere. Der Zusammenhang ist allerdings dosisabhängig; die größte Verbesserung wird bei AKG-Konzentrationen von 10mM im Trinkwasser erreicht, während bei höheren Dosen der positive Effekt wieder abnimmt. (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13291)

Auf Zell-Ebene konnte die Wirkung von Alpha-Ketoglutarat als Verringerung von oxidativem Stress beobachtet werden sowie weniger Anomalien in der Verteilung von Mitochondrien und Spindeln. Außerdem ist in Mäusen mit AKG-Supplementierung eine geringfügig, aber signifikant höhere Zahl an Follikeln gemessen worden, in denen Eizellen heranreifen (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13291, https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0303720723000862). Zudem konnte AKG die altersbedingte Verkürzung der Telomere in den Eizellen bremsen (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13291).

Interessanterweise gibt es Anzeichen, dass auch Samenzellen von männlichen Tieren durch AKG-Supplementierung eine höhere Beweglichkeit aufweisen; allerdings waren die beobachteten Effekte nur signifikant, wenn das Sperma gezielt erhöhten Leveln an oxidativem Stress ausgesetzt waren (https://doi.org/10.1038/aja.2009.78, https://academic.oup.com/lifemeta/article/1/1/4/6652857).

Hilft AKG beim Abnehmen?

Nein, AKG hilft nicht zwangsläufig beim Abnehmen; vielleicht sogar im Gegenteil: in mehreren Studien an Mäusen und Schweinen ist beobachtet worden, dass AKG-Supplementierung den Appetit anregt und zu einer erhöhten Nahrungsaufnahme führt (https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30417-4, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13291 Suppl, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2542568420300209). Interessanterweise wurde dies aber vor allem bei Männchen beobachtet, während bei Weibchen kein signifikanter Effekt gemessen wurde (https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30417-4, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2542568420300209). Interessanterweise hat in einer Studie mit fettreicher Ernährung dennoch die Einnahme von Alpha-Ketoglutarat trotz erhöhter Nahrungsaufnahme zu einem niedrigeren Körpergewicht von Mäusen geführt (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2542568420300209, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/acel.13059). Möglicherweise lässt sich dies mit verbessertem Fettstoffwechsel erklären. Bei normal ausgewogener Ernährung waren keine Unterschiede im Körpergewicht mit und ohne AKG-Supplementierung erkennbar.

Wie AKG den Fettstoffwechsel ankurbeln kann

Zum einen ist in einer Studie an Mäusen die erhöhte Expression der PPAR-Gene beobachtet worden, die mit einer erhöhten Aufnahme von Fettsäuren aus dem Blut assoziiert werden sowie mit einer stärkeren Fettsäureoxidation (also einer erhöhten Verbrennung von Fettsäuren zur Energiegewinnung). Außerdem haben AKG-Supplements die Ausbildung einer Fettleber trotz einer fettreichen Ernährung verhindern und den Cholesterin-Spiegel wieder auf ein Normalniveau reduzieren können (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2542568420300209).

AKG beeinflusst den Fettstoffwechsel aber auch über die Aktivierung von TET-Enzymen, die DNA-Abschnitte durch Demethylierung ein- und ausschalten können. Zu den DNA-Abschnitten, die TET nach Gabe von AKG aktiviert, zählt auch Prdm16, was die Bildung von beigen Fettzellen fördert; das sind Zellen in gewöhnlichem Fettgewebe (white adipose tissue), aber mit mehr Mitochondrien und damit höherer Energieverbrennung, während die Fettspeicherung in kleineren Lipidtröpfchen im Innern erfolgt. Dieser positive Effekt von AKG ist besonders unter einer fettreichen Ernährung beobachtet worden, die ansonsten zu einem übermäßigen Anwachsen gewöhnlicher Fettzellen führt, was mit einer eingeschränkten Mitochondrientätigkeit und schließlich auch Insulinresistenz verbunden wäre (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13059).

Verstärkt oder blockiert AKG die Aktivität von mTOR?

Viele Substanzen, die Tiere und potentiell Menschen länger leben lassen, wirken über ein Blockieren des mTOR-Signalwegs. Die mTOR Proteine nehmen eine Schlüsselposition ein, die Zellen zwischen einem Wachstumsmodus (mit erhöhter Zellteilung und Proteinsynthese) und einem Recyclingmodus hin- und herschalten kann. Das Wachstumsprogramm wird dabei durch einen Überschuss an Energie und Nahrung (insbesondere auch bestimmten Aminosäuren) aktiviert. Ein Kaloriendefizit hingegen erzeugt Energiemangel (gekennzeichnet durch mehr AMP und weniger ATP) und kann so mTOR hemmen und in den Recyclingmodus umschalten und beispielsweise Autophagie aktivieren (also das Entfernen von kaputten Proteinen und anderem Zell-Müll).

Die Studienlage zur Wirkung von AKG-Supplementierung auf mTOR ist nicht ganz eindeutig (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667160322000266): während einige Untersuchungen in Schweinen und Mäusen erhöhte mTOR-Aktivität und gestiegene ATP-Konzentrationen bei AKG-Einnahme beobachteten (https://link.springer.com/article/10.1007/s00726-018-2618-3, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022316623006715), zeigen andere Studien an Fliegen und Würmern niedrigere ATP-Level und gehemmte mTOR-Aktivität (https://www.nature.com/articles/nature13264, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13291, https://www.aging-us.com/article/102045/text). In letzteren Arbeiten ist gezeigt worden, dass Alpha-Ketoglutarat das ATP-produzierende Enzym ATP-Synthase hemmen und stattdessen AMPK aktivieren kann, wodurch der mTOR-Signalweg geblockt wird. Auf der anderen Seite steigert AKG den Stoffwechsel des Zitratzyklus‘ und damit die ATP-Produktion; außerdem ist es in die Aminosäure Glutamin umwandelbar, welche eine besondere Rolle bei der Aktivierung des mTOR-Komplexes einnimmt (https://www.nature.com/articles/s41467-017-00369-y, https://www.nature.com/articles/s41467-021-25079-4, https://link.springer.com/article/10.1007/s00726-011-1060-6). Es ist zudem denkbar, dass das Wechselspiel zwischen Glutamin-Stoffwechsel, AKG, ATP und mTOR vom genauen Energie- und Aminosäurenhaushalt abhängen (vgl. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/7/1841).

Hilft AKG gegen Krebs?

Bislang gibt es kaum Studien, die explizit den Einfluss von AKG-Supplementierung auf Krebswachstum untersuchen. Allerdings konnte eine Verlangsamung des Tumorwachstums bei Lungenkrebs in Mäusen (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1349-7006.2009.01249.x) beobachtet werden und in Zellkulturen von Brustkrebs in Mäusen (https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-17-2906) sowie Darmkrebs (https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/00365521.2012.660539) und Gehirntumoren in Menschen (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006291X23009166).

Die Beziehung zwischen Alpha-Ketoglutarat und Tumorzellen ist vielschichtig (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S108495211830171X): beispielsweise ist die Aminosäure Glutamin, in die sich AKG umwandeln lässt, einer der Haupt-Nährstoffe und Stickstofflieferanten für Krebszellen. Interessanterweise scheint aber gerade der durch den Tumorstoffwechsel verursachte Glutaminmangel verantwortlich für aggressive Ausbreitung und Resistenz gegen Therapien zu sein (https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2022.962928/full, https://www.nature.com/articles/ncb3410).

Krebszellen zeichnen sich außerdem durch einen veränderten Stoffwechsel aus, der auch unter sauerstoffarmen Bedingungen in schlecht durchblutetem Tumorgewebe funktioniert: sie gewinnen den Großteil ihrer Energie über Glykolyse, die ohne Sauerstoff auskommt, anstellle der oxidativen Verbrennung über Citratzyklus und Zellatmung (Warburg-Effekt, https://www.science.org/doi/10.1126/science.1160809). Es ist vorstellbar, dass eine Stärkung der aeroben Energiegewinnung (wie beispielsweise durch AKG-Supplementierung) das Wachstum der Krebszellen verlangsamen könnte. Tatsächlich konnte zumindest gezeigt werden, dass AKG bestimmte Enzyme aktivieren kann, die Anpassungen des Tumors an Sauerstoffarmut rückgängig machen, wodurch die Krebszellen unter Druck geraten und schließlich absterben (https://www.nature.com/articles/onc2009250).

Zu den Anpassungen an Sauerstoffarmut gehört auch die Unterdrückung der TET-Enzyme, die normalerweise für Reparaturen des Epigenoms durch DNA-Demethylierung zuständig sind (https://www.nature.com/articles/nature19081). Verantwortlich dafür ist wohl die Bildung von Proteinen, die ähnliche Rezeptoren wie Alpha-Ketoglutarat bedienen können, allerdings ohne die dazugehörigen Enzyme zu aktivieren (https://www.nature.com/articles/d41586-020-01569-1). Durch Supplementierung lässt sich die AKG-Konzentration ausreichend erhöhen, um über die Stoffwechselprodukte der Krebszellen zu dominieren und TET und andere Reparatur-Enzyme wieder zu aktivieren (https://www.nature.com/articles/s41586-020-2363-0).

Wirkt AKG gegen Osteoporose und Arthrose?

Es gibt starke Anzeichen dafür, dass AKG tatsächlich gegen Osteoporose, Osteopenie und Osteoarthrose wirksam ist: dies legen Studien an Mäusen (https://www.nature.com/articles/s41467-020-19360-1), menschlichem Knorpelgewebe (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231723000642) und Frauen nach der Menopause (https://econtent.hogrefe.com/doi/abs/10.1024/0300-9831.77.2.89) nahe; letztere sind in besonderem Maße von einer Abnahme der Knochendichte im Alter betroffen.

In Mäusen konnte die Einnahme von AKG den Abbau von Knochenmasse um etwa 50% abbremsen und gleichzeitig die Heilungsgeschwindigkeit von Knochenverletzungen signifikant beschleunigen. Mit-verantwortlich dafür war eine verstärkte Vermehrung und Ausbreitung von mesenchymalen Stammzellen, aus denen sich neuer Knochen und Knorpel bilden können (https://www.nature.com/articles/s41467-020-19360-1). Solche Stammzellen begünstigen auch die Heilungschancen bei Arthrose, einer Verschleiß-Erkrankung des Knorpels. Eine Studie konnte nicht bloß feststellen, dass AKG die Zellgesundheit in menschlichem Knorpelgewebe verbessert (bspw. oxidativen Stress und Entzündungslevel senkt), sondern auch bei Knorpelgewebe von Ratten für ein Ausbleiben von für Arthrose typischen Schäden unterm Mikroskop sorgt (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231723000642). Die Wirkung von AKG gegen Osteopenie beim Menschen bleibt allerdings nur schwach signifikant. Eine Untersuchung von Frauen nach der Menopause konnte zwar eine Halbierung der CTX-Level nachweisen (welche für Resorption von Knochenmaterial verantwortlich sind), und auch die Erhöhung der Knochendichte fiel durchschnittlich doppelt so hoch aus wie in einer Kontrollgruppe, doch blieb letzterer Effekt unterhalb der statistischen Signifikanzschwelle – vermutlich aufgrund zu kleiner Stichprobengröße (etwa 30 Frauen pro Versuchsgruppe) (https://econtent.hogrefe.com/doi/abs/10.1024/0300-9831.77.2.89).

Wirkt AKG auch bei Männern?

Eine Supplementierung Alpha-Ketoglutarate hat sowohl in Fliegen (http://ukrbiochemjournal.org/2018/11/effects-of-alpha-ketoglutarate-on-lifespan-and-functional-aging-of-drosophila-melanogaster-flies.html) als auch in Mäusen leicht unterschiedliche Wirkung auf männliche Tiere gehabt wie auf weibliche. In Mäusen hat beispielsweise die regelmäßige Einnahme von AKG die Lebensdauer von Weibchen deutlich stärker verlängern können als die von Männchen (https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30417-4). Außerdem schien AKG zwar Männchen einen größeren Appetit beschert zu haben. nicht aber den Weibchen. Erfreulicherweise konnten aber Gesundheitsmarker wie Fellqualität, Reflex in beiden Geschlechtern gleichermaßen verbessert werden.

Tatsächlich gibt es auch bei Menschen geschlechtsspezifische Unterschiede im Metabolismus – beispielsweise in der Bedeutung des Citratzyklus‘ für relativ zu anderen Stoffwechselprozessen (https://link.springer.com/article/10.1186/s13293-020-00291-x, https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(22)00365-8, vgl. in Mäusen https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30328-0). Allerdings sind bisher keine Studien zu Unterschieden in der Wirkung von AKG zwischen Männern und Frauen veröffentlicht worden; in der Untersuchung der DNA-Methylierung als Maß fürs epigenetische Alter hatte AKG die gleiche verjüngende Wirkung auf Männer wie auf Frauen (https://www.aging-us.com/article/203736/text) – hier fehlte allerdings der Vergleich mit einer Placebo-Kontrollgruppe.

Kann eine AKG-Creme Falten reduzieren?

Neben der Vielzahl an positiven Effekten durch orale Einnahme von Alpha-Ketoglutarat haben zwei Studien auch eine Verbesserung des Hautbildes und Verringerung von Falten bei Auftragen einer AKG-haltigen Salbe beobachtet (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jocd.14635, https://doi.org/10.1248/bpb.30.1395). Verantwortlich hierfür ist eine vermutlich erhöhte Neubildung von Kollagenfasern, die der Haut Elastizität und ein junges Aussehen verleihen (https://doi.org/10.1248/bpb.30.1395). Allerdings gab es in der Studie an Menschen keine Kontrollgruppe mit Placebo-Behandlung (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jocd.14635) und eine Studie an Mäusen hat zwar eine signifikante Verbesserung gegenüber einer Kontrollgruppe festgestellt, jedoch eine schwächere Wirkung als bei einer Retinoid-haltige Creme, wie sie üblicherweise gegen Faltenbildung empfohlen wird (https://doi.org/10.1248/bpb.30.1395). Eine Anwendung von Alpha-Ketoglutarat bloß zur Faltenglättung ist insgesamt eher keine effektive Maßnahme.

AKG-Supplementierung als Mittel gegen Altern

Welche Form von AKG wirkt lebensverlängernd?

Alpha-Ketoglutarat kann isoliert eingenommen werden oder als ein Salz, z.B. in Verbindung mit Natrium oder Kalzium (NaAKG bzw. CaAKG). Die lebensverlängernde Wirkung auf Fliegen ist für eine Supplementierung mit NaAKG gezeigt worden (http://ukrbiochemjournal.org/2018/11/effects-of-alpha-ketoglutarate-on-lifespan-and-functional-aging-of-drosophila-melanogaster-flies.html), während die Studie zur Lebensdauer- und Gesundheitsverbesserung in Mäusen CaAKG verfüttert hat (https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30417-4). Auch die epigenetische Verjüngung von Menschen sowie die Linderung von Osteopenie ist mithilfe von CaAKG erreicht worden (https://www.aging-us.com/article/203736/text, https://econtent.hogrefe.com/doi/abs/10.1024/0300-9831.77.2.89). Studien an Mäusen legen nahe, dass NaAKG und CaAKG gleich gut vom Körper aufgenommen werden (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1439-0396.2007.00725.x).

Im Übrigen ist Alpha-Ketoglutarat zwar als Schlüsselmolekül an vielen verschiedenen Prozessen unseres Körpers beteiligt, doch scheint besonders seine Rolle für die Energiegewinnung im Citrat-Zyklus verantwortlich für eine Verlängerung der Lebensdauer und eine Verbesserung der Gesundheit im Alter zu sein; zumindest gibt es Hinweise, dass andere Stoffe des Citrat-Zyklus‘ ähnlich positive Wirkungen haben könnten: eine Supplementierung mit Citrate verlängert die durchschnittliche Lebensdauer von Fliegen und schützt Mäuse vor Schäden durch high-fat diets (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13510); verantwortlich hierfür ist die Aktivierung von AMPK – ähnlich wie es bei Einnahme von AKG geschieht. Und in Fadenwürmern sind lebensverlängernde Wirkungen auch für Succinate und Pyruvate (https://www.nature.com/articles/nature13264) sowie Malate und Fumurate (https://doi.org/10.1371/journal.pone.0058345) beobachtet worden.

Was ist mit anderen Formen von AKG, z.B. Ornithin-Ketoglutarat?

Neben Mineralstoffen wie Natrium und Kalzium kann AKG auch Verbindungen mit anderen Molekülgruppen eingehen; darunter beispielsweise die Aminosäure Ornithin. Es gibt eine Vielzahl an Studien, die gesundheitsfördernde Effekte von Ornithin-AKG beschreiben, insbesondere im Rahmen von Wundheilung (u.a. https://link.springer.com/article/10.1007/s00005-016-0406-x) – allerdings findet selten ein Vergleich mit einer anderen AKG-Verbindung statt. Weil aber bereits Ornithin alleine eine Ausschüttung des Wachstumshormons verursacht (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2265.1982.tb01571.x), liegt die Vermutung nahe, dass nicht alle Effekte von Ornithin-AKG tatsäclich durch den AKG-Anteil verursacht werden. Tatsächlich hat eine Studie beobachtet, dass eine Erhöhung der für den Harnstoffzyklus wichtigen Aminosäuren Prolin, Arginin und Citrullin zwar durch Ornithin-AKG erfolgt, nicht aber durch AKG-Supplementierung alleine (https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/07315724.1990.10720343).

Generell gibt es bislang aber kaum Studien, die verschiedene AKG-Verbindungen miteinander vergleichen. Eine Gegenüberstellung von Dimetyhl-AKG, Trifluoromethylbenzyl-AKG und Octyl-AKG zeigt zwar geringfügige Unterschiede in der Wirkung auf einzelne Zellprozesse, aber ohne eine schlüssige Erklärung bieten zu können (https://www.aging-us.com/article/102001/text). Die wichtigste Aussage ist vermutlich auch hier, dass alle drei Verbindungen die Konzentration von AKG im Zellinnern erhöhen konnten.

Welche Dosis AKG ist sinnvoll?

Studien mit Ornithin-AKG setzen eine Tagesdosis von zwischen 10g und 30g OKG ein (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022316623017698, https://journals.lww.com/ccmjournal/abstract/2000/06000/ornithine___ketoglutarate_improves_wound_healing.12.aspx, https://link.springer.com/article/10.1007/s12603-009-0173-z), was zwischen 3.5g und 10g reinem AKG entspricht (https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/07315724.1990.10720343). In diesen Bereich fällt auch die CaAKG-Studie zur Bekämpfung von Knochenabbau in Frauen nach der Menopause: hier lag die tägliche AKG-Dosis bei 6g (mit Kalzium zusammen dann 7,68g CaAKG); während die Studie zur Verjüngung des menschlichen Epigenoms eine leicht niedrigere Dosis von nur 2g CaAKG verwendete. In allen Studien ist eine Aufteilung der Tagesdosis auf mehrere Einzel-Einnahmen geschehen. Denkbar ist, dass alte und gebrechliche Menschen von höheren AKG-Dosen profitieren als junge und gesunde, weil die natürliche AKG-Konzentration in den Zellen mit steigendem Alter und bei Krankheit abnimmt.

Welche Nebenwirkungen hat die Einnahme von AKG?

In keiner der Studien sind Nebenwirkungen beobachtet worden, die auf die Supplementierung zurückgeführt werden konnten.
In Studien an Mäusen ist allerdings eine appetitanregende Wirkung von AKG beobachtet worden (https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30417-4, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2542568420300209).

Wie lässt sich AKG ohne Supplementation erhöhen?

Die zelluläre Konzentration an Alpha-Ketoglutarat und die Gesundheit der Mitochondrien lässt sich auch ohne Zufuhr von externem AKG über die Nahrung erhöhen: sportliche Betätigung erhöht die Konzentration an AKG und anderen Substanzen des Citrat-Zyklus‘ (https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040600). Auch Fasten erhöht die Konzentration von AKG in den Zellen (https://www.nature.com/articles/s41598-018-36674-9); nach Einlegen eines kompletten Fastentages (d.h. 34h zwischen letzter und erster Mahlzeit) ist in roten Blutkörperchen eine mehr als 6-mal höhere AKG-Konzentration gemessen worden wie nach einer normalen nächtlichen Essenspause von nur 10h.

Anmerkungen

Der Citratzyklus wird auch Krebs-Zyklus oder TCA cycle genannt (tricarboxylic acid cycle).
Alpha-Ketoglutarat wird auch als 2-Oxoglutarat bezeichnet.