Schützt Omega 3 vor Herzinfarkten?

Omega-3 Präparate sind populäre Supplements, die zur Vorbeugung vieler Krankheiten empfohlen und eingenommen werden. Während viele der vermeintlichen Schutzeffekte von Omega-3 Fettsäuren noch nicht durch groß angelegte Studien belegt werden konnten, gilt als weitgehend gesichert, dass Fischöl-Kapseln mit Omega-3 vor Herzkreislauferkrankungen wie beispielsweise Herzinfarkten schützen. Doch wie gut ist die Studienlage wirklich? Und welche Omega-3 Supplements schützen unser Herz am besten?

Ein niedriger Omega-3-Spiegel korreliert mit mehr Herzinfarkten

In vielen Studien ist beobachtet worden, dass die Gesamtsterblichkeit https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/0003-4819-158-7-201304020-00003 und insbesondere das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinfarkt https://www.cambridge.org/core/journals/british-journal-of-nutrition/article/erythrocyte-fatty-acid-profiles-can-predict-acute-nonfatal-myocardial-infarction/940BADDEB44BACDC6CF09422AE465BB5, Kreislaufstillstand https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa012918, Atherosklerose https://www.acpjournals.org/doi/abs/10.7326/0003-4819-130-7-199904060-00003 oder akutes Koronarsyndrom https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0021915007004765 mit der Konzentration an mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren in Blutplasma und -zellen korrelieren. Lange Zeit war aber unklar, ob umgekehrt auch eine Supplementierung mit Omega-3-Präparaten einen schützenden Effekt haben würde oder nicht. Im Fokus der Forschung stehen dabei besonders die Omega-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA), die in hohen Konzentrationen in fettreichem Meeresfisch und dem daraus gewonnenen Fischöl enthalten sind. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091743504000878, https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/01.CIR.0000038493.65177.94, https://www.mdpi.com/2072-6643/13/6/1919, https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(06)01994-1/fulltext, https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/0003-4819-158-7-201304020-00003

Randomisierte placebokontrollierte Studien sollen klären, ob Supplementierung mit EPA und DHA das Herzinfarktrisiko senkt

Eine Vielzahl von großangelegten Studien mit Tausenden TeilnehmerInnen sind durchgeführt worden, um zu prüfen, ob eine regelmäßige Einnahme von Omega-3-Präparaten mit EPA und DHA tatsächlich das Risiko für Herzinfarkte und andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen reduziert. https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(21)00277-7/fulltext

Bereits 1999 hat der italienische GISSI-Prevenzione Versuch für Aufsehen gesorgt: mit mehr als 11000 Herzinfarkt-Überlebenden ist gezeigt worden, dass tägliche Supplementierung mit 1g Omega-3-Fettsäuren ihr Risiko für einen weiteren Herzinfarkt oder Schlaganfall um 17% senken ließ, und auch die Sterblichkeit um 10% reduziert werden konnte. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(99)07072-5/fulltext
Und auch in der JELIS-Studie (Japan EPA Lipid Intervention Study) aus dem Jahr 2007 mit über 18000 TeilnehmerInnen mit erhöhten Cholesterinwerten konnte das relative Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen in den folgenden fünf Jahren bei Einnahme von 1.8g EPA pro Tag zusätzlich zu klassischen Cholesterinsenkern (Statinen) um 19% gesenkt werden, im Vergleich zu einer bloßen Statin-Behandlung. https://www.thelancet.com/article/S0140-6736(07)60527-3/fulltext

Angeregt durch die beobachtete Schutzwirkung dieser früheren Untersuchungen sind weitere Studien gestartet worden, die auch spezifischer auf Risikogruppen zugeschnitten waren:
– die ASCEND-Studie (A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes) mit mehr als 15000 Menschen mit Diabetes ohne Herz-Kreislauf-Vorerkrankungen und einem Beobachtungszeitraum von mehr als 7 Jahren https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1804989
– die VITAL-Studie aus dem Jahr 2019 mit mehr als 25000 übergewichtigen VersuchsteilnehmerInnen (aber zu 86% ohne Diabetes) https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1811403
– die STRENGTH-Studie, in der zwischen 2019 und 2020 mehr als 13000 PatientInnen in 22 Ländern aller Kontinente untersucht worden sind https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2773120
– die OMEMI-Studie (Omega-3 Fatty acids in Elderly with Myocardial Infarction) mit etwa 1000 TeilnehmerInnen im Alter zwischen 70 und 82 Jahren, aus dem Jahr 2021 https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052209
In allen Studien ist die tägliche Einnahme eines Omega-3-Präparats (1g Fischöl mit 460mg EPA + 360mg DHA in ASCEND und VITAL, der doppelten Menge in OMEMI, und 4g Omega-3-Fettsäuren in STRENGTH) mit einem Placebo verglichen worden (typischerweise Olivenöl oder Maiskeimöl). Keine dieser vier großen Studien an Risiko-PatientInnen hat jedoch eine signifikante Verringerung des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkankungen durch Omega-3-Supplements beobachten können.

Deutlich positivere Ergebnisse sind aber 2019 mit der REDUCE-IT Studie veröffentlicht worden (Reduction of Cardiovascular Events with EPA – Intervention Trial). Diese Studie umfasste mehr als 8000 ProbandInnen, die Statine aufgrund hoher Cholesterinwerte erhielten; 70% von ihnen hatten bereits eine kardiovaskuläre Vorerkrankung. Im Vergleich zu einem Placebo bewirkte hier die tägliche Einnahme von 4g Icosapent-Ethyl (IPE, das ist ein EPA-Ethylester) eine Reduzierung des Risikos für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung um 25% und der Sterblichkeit um 20%. Bemerkenswert war die Beobachtung, dass dieser schützende Effekt von Icosapent-Ethyl unabhängig von dem ursprünglichen Triglyzerid-Level war, von der Senkung des Triglyzerid-Levels und von der Beeinflussung des LDL-Spiegels im Rahmen der Therapie. Allerdings konnte ein signifikanter Schutz-Effekt auf die Sterblichkeit erst nach einer Supplementierdauer von mehr als einem Jahr festgestellt werden. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1812792

Warum wurde in manchen Studien kein Nutzen von Omega-3-Supplementen festgestellt?

Die großen randomisierten Studien unterscheiden sich in einigen Aspekten des Studiendesigns, und es gibt eine Reihe von möglichen Ursachen für Differenzen in den Ergebnissen:
(1) Die Wirkung eines Omega-3-Präparats kann sich von Mensch zu Mensch erheblich unterscheiden; beispielsweise erhöht Omega-3-Supplementierung die Konzentration bestimmter Signalmoleküle in manchen Menschen, während sie diese in anderen Menschen absenkt https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0076575. Es ist bislang noch unklar, wodurch diese Unterschiede in der Verstoffwechslung verursacht werden, und inwieweit sie tatsächlich relevant für die gemessenen Gesundheitsmerkmale sind. Es besteht aber die Hoffnung, dass sich bei genügend großer Zahl an StudienteilnehmerInnen die individuellen Unterschiede der Sensititivität auf Omega-3 herausmitteln.
(2) Der Effekt einer Omega-3-Supplementierung hängt von der Dosis pro Kilogramm Körpergewicht ab, außerdem auch vom Alter und physikalischer Aktivität https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/JAHA.113.000513. Korrekturen der Dosis abhängig von individuellen Parametern wurden in den Studien allerdings nicht vorgenommen.
(3) Jeder Mensch nimmt EPA und DHA auch über die Nahrung auf; zudem kann der Körper in sehr begrenztem Maße auch andere Omega-3-Fettsäuren in diese umwandeln. Abhängig von der Grundversorgung eines Menschen mit EPA und DHA hat aber eine zusätzliche Supplementierung gegebenenfalls weniger Einfluss auf die Gesundheit. Zudem haben viele Studien auch TeilnehmerInnen aufgenommen, die bereits vor Studienbeginn Omega-3-Supplements einnahmen (beispielsweise 40% der TeilnehmerInnen der OMEMI-Studie https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052209).
(4) Typischerweise untersuchen große Interventionsstudien Menschen mit Vorerkrankungen und erhöhtem Risikoprofil, beispielsweise PatientInnen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, DiabetikerInnen oder Menschen mit stark erhöhten Triglyzeridwerten. Aufgrund dieser Vorerkrankungen nehmen die meisten StudienteilnehmerInnen eine Vielzahl unterschiedlicher Medikamente. In den oben aufgeführten Studien nahmen sowohl Kontrollgruppen als auch Versuchsgruppen Statine ein; allerdings mit verschiedenen Dosen und exakten Wirkstoffen. Es ist schwer einzuschätzen, inwieweit eine Kombination bestimmter Medikamente die tatsächliche Wirkung von Omega-3-Fettsäuren überdecken kann.
(5) Sowohl die absolute Menge an Omega-3-Fettsäuren als auch die Zusammensetzung mit Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) unterschied sich je nach Studie; aber selbst bei 4g Omega-3-Fettsäuren-Präparat in der STRENGTH-Studie konnte keine signifikante Schutzwirkung beobachtet werden, während die gleiche Menge EPA-Ethylester in der REDUCE-IT-Studie das Herzinfarkt-Risiko erheblich senken konnte. Auch eine frühere Korrelationsstudie legt nahe, dass der relative Anteil von EPA im Plasma ein zuverlässigerer Indikator für Herzgesundheit ist als DHA https://doi.org/10.1038/hr.2015.143.

Die Steigerung von EPA und DHA Konzentrationen im Blutplasma haben in früheren Studien bereits selbst bei gleicher Menge an Omega-3-Supplement um einen Faktor von bis zu 3 variiert https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002731. Allerdings ist heutzutage bekannt, dass die Menge an Fettsäuren im Plasma nur wenig Aussagekraft haben im Vergleich zu den Anteilen von EPA und DHA in den Zellmembranen, beispielsweise von roten Blutkörperchen. Die Vergleichbarkeit mit früheren Studien mit Messungen der Plasma-Konzentrationen ist daher nur eingeschränkt gegeben.

Welches Fazit ziehen Meta-Analysen zur Schutzwirkung von Omega-3-Supplements vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen?

Beim Vergleich aller Ergebnisse wird deutlich, dass alle Studien, in denen ein reines EPA-Supplement verabreicht worden ist, eine signifikante Schutzwirkung vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen beobachtet worden ist. In der JELIS-Studie mit 1.8g EPA pro Tag und die REDUCE-IT Studie mit einer Tagesdosis von 4g Icosapent-Ethyl (IPE, ein Ethylester von EPA) konnte das Herz-Kreislauf-Risiko um 18% bzw. 25% relativ zur Kontrollgruppe gesenkt werden. Im Gegensatz dazu sind in den großen Studien mit negativen Resultaten (ASCEND, VITAL, STRENGTH, OMEMI) immer Mischungen aus EPA und DHA verabreicht worden, typischerweise entsprechend der Zusammensetzung von konventionellem Fischöl.

In Meta-Analysen aller verfügbaren Einzelstudien mit unterschiedlichen Omega-3-Präparaten und -Dosierungen wird eine Empfehlung für eine vorbeugende Supplementierung mit EPA und DHA ausgesprochen: eine Verringerung des Risikos für Herzinfarkt und andere kardiovaskuläre Erkrankungen ist dadurch sehr wahrscheinlich möglich (https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(21)00277-7/fulltext, https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD003177.pub5/full, https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(20)30985-X/fulltext), und dieser schützende Effekt scheint bei höherer Omega-3-Dosis stärker auszufallen https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(20)30985-X/fulltext. Dem gegenüber steht eine sehr gute Verträglichkeit, selbst bei Einnahme von Medikamenten, und vergleichsweise günstige Kosten. Die für eine signifikante Wirkung erforderliche Dosis von 1-2 g EPA+DHA pro Tag ließe sich hingegen selbst bei regelmäßigem Verzehr von fettreichem Seefisch kaum über die reguläre Ernährung decken https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(20)30985-X/fulltext.

Der EPA-Ethlyester Icosapent-Ethyl kann arterielle Plaque reduzieren

Um genauer zu untersuchen, ob die Omega-3-Fettsäure EPA einen besonderen Nutzen verspricht, ist die EVAPORATE-Studie ins Leben gerufen worden: diese randomisierte, placebo-kontrollierte und doppel-verblindete Untersuchung umfasste 80 PatientInnen mit Atherosklerose der Herzkranzgefäße bei erhöhten Triglyzerid-Leveln und Statin-Therapie, und sie verglich die Wirkung der täglichen Einnahme von 4g EPA in Form von Icosapent-Ethyl (IPE) über einen Zeitraum von 18 Monaten. Das Alleinstellungsmerkmal dieser Studie ist der Blick auf das Plaque-Volumen in den Arterien, welches bei Fortschreiten der Krankheit die Adern blockieren würden oder einreißen könnten und zu Blutgerinnseln sowie Herzinfarkt oder Schlaganfall führen könnten. Zur Bestimmung des Plaque-Volumens sind vor Beginn der Behandlung sowie nach 9 und 18 Monaten Behandlungsdauer MDCT-Scans (Multi-Detector Computer Tomography Scans) des Herzen durchgeführt worden. https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/40/3925/5898836

Die Ergebnisse EVAPORATE-Studie zeigen eine signifikante Reduktion der arteriellen Plaques bei regelmäßiger Einnahme des EPA-Ethlyesters, während in der Kontrollgruppe ausnahsmlos zunehmende Plaque-Volumina beobachtet wurden. Die größten Unterschiede wurden bei low-attenuation plaques (LAP) gemessen, die zwar nur eine leichte Verengung der Blutgefäße verursachen, jedoch der zuverlässigste Indikator für das Auftreten zukünftiger Herzinfarkte sind (https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044720, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcvm.2022.824470/full): Für diesen weitverbreiteten Typ arterieller Plaque ist nach Einnahme von Icosapent-Ethyl ein Schrumpfen der Plaque um 17% beobachtet worden, während sich in der Kontrollgruppe das Volumen mehr als verdoppelte. Auch über alle Plaque-Typen gemittelt sank das Plaque-Volumen in der IPE-Gruppe um 9%, während die Placebo-Gruppe einen Zuwachs um 11% verzeichnete. https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/40/3925/5898836

In einer Untersuchung an einem Teil der StudienteilnehmerInnen ist anhand der der CT-Bilder der Herzkranzgefäße (CCTA, Coronary Computer Tomography Angiography) außerdem die fraktionale Flussreserve (FFR, fractional flow reserve) berechnet worden, die beschreibt, wie sehr der Blutstrom durch die plaque-bedingte Gefäßverengung tatsächlich beeinträchtigt ist. Eine Supplementierung mit Icosapent-Ethylester hatte tatsächlich einen schützenden Effekt auf die fraktionale Flussreserve; auch wenn keine signifikante Verbesserung innerhalb von 18 Monaten beobachtet werden konnte, beugte sie aber einer Verschlechterung vor, die in der Kontrollgruppe gemessen wurde. https://academic.oup.com/ehjcimaging/article/24/7/866/7135508

Bemerkenswert an den Ergebnissen der EVAPORATE-Studie ist, dass keine signifikanten Unterschiede in der Entwicklung von LDL- und HDL-Cholesterin-Werten sowie Triglyzerid-Leveln festgestellt werden konnte: in beiden Gruppen sanken Triglyzerid-Werte, während LDL-Cholesterin nahezu unverändert blieb und HDL-Cholesterin marginal erhöht wurde. Die PatientInnen beider Gruppen wurden allerdings auch bereits vor Beginn der Studie mit Statinen behandelt.
Interessant ist die Wahl von Mineralöl (gesättigten Fettsäuren) als Placebo; bisweilen wurde kritisiert, dass dies den Fortschritt der Plaquebildung in der Kontrollgruppe zum Schlechteren verzerrt darstellen würde. Die Forschenden haben daher die Entwicklung der Kontrollgruppe mit den Beobachtungen einer anderen Studie verglichen, in denen Zellulose als Placebo verabreicht worden ist, und konnten keine signifikanten Unterschiede feststellen. https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/40/3925/5898836

Die Beobachtung, dass Icosapent-Ethylester die Größe von arteriellen Plaques verringern kann, ist in Einklang mit der CHERRY-Studie, in der eine stärkere Reduktion der Plaquegröße bei kombinierter Therapie mit Statinen und EPA (1800mg pro Tag) mittels intravaskulärem Ultraschall (IVUS) gemessen wurde als in der Kontrollgruppe bei reiner Statin-Therapie. https://www.journal-of-cardiology.com/article/S0914-5087(17)30200-9/fulltext

Wie wirkt EPA gegen Atherosklerose?

EPA, wie andere Omega-3-Präparate auch, hilft dabei, den Triglyzerid-Spiegel zu senken (https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(19)30637-X/fulltext, https://www.mdpi.com/2072-6643/12/3/749, https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1203859). Die darüber hinaus gehende Wirkung von Eicosapentaensäure wird vor allem drei Eigenschaften zugeschrieben (https://www.touchcardio.com/atherosclerosis/journal-articles/the-evolving-role-of-omega-3-fatty-acids-in-cardiovascular-disease-is-icosapent-ethyl-the-answer/, https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/ATVBAHA.119.313286, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1537189116303147): EPA und manche seiner Stoffwechselprodukte wirken entzündungshemmend (https://www.jbc.org/article/S0021-9258(20)65461-8/fulltext, https://www.jstage.jst.go.jp/article/circj/80/2/80_CJ-15-0813/_article, https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(19)30637-X/fulltext), EPA unterstützt die Bildung einer fibrösen Schutzkappe, welche Plaques stabilisiert und so die Wahrscheinlichkeit für kardiovaskuläre Notfälle reduziert (https://www.jstage.jst.go.jp/article/jat/22/1/22_25593/_article, https://www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(14)00123-3/fulltext), und EPA fügt sich aufgrund der kürzeren Molekularstruktur leichter in Zellmembranen ein als DHA und wirkt dort stabilisierend und leicht antioxidativ (https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/ATVBAHA.119.313286, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0009308417303018).

DHA hingegen erhöht die Fluidität der Zellmembran und begünstigt ihre Aufteilung in Domänen mit charakteristischen Unterschieden (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0009308417303018, https://www.cell.com/biophysj/fulltext/S0006-3495(08)70296-0). Möglicherweise schwächen hohe DHA-Spiegel dadurch sogar die schützenden Effekte von EPA, wie eine 10-jährigen Beobachtungsstudie an 987 PatientInnen mit erhöhtem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen nahelegt. Diese beobachtete, dass bei einem EPA/DHA-Verhältnis größer als 1 das Risiko für einen schwerwiegenden kardiovaskulären Notfall um etwa ein Drittel niedriger liegt als wenn der DHA-Anteil überwiegt (https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcvm.2023.1229130/full).